L'attività di ricerca clinica della S.C. di Ematologia è finalizzata al miglioramento dei trattamenti convenzionali e allo sviluppo di percorsi terapeutici e strategie trapiantologiche innovative per il trattamento delle neoplasie ematologiche. Inoltre, la ricerca è finalizzata al miglioramento della qualità della vita dei pazienti attraverso la collaborazione con la S.S.D. di Psicologia clinica, la Riabilitazione del nostro Istituto e la S.S.D. Terapie di Supporto al Paziente Oncologico.

La S.C. di Ematologia nel corso degli anni ha preso parte a numerosi studi clinici, sia come centro coordinatore che come centro partecipante, con l'obiettivo di fornire nuove terapie farmacologiche o trapiantologiche per il trattamento delle neoplasie ematologiche. In particolare, partecipa a numerosi studi di fase II e III per il trattamento dei linfomi, del mieloma multiplo, della leucemia linfatica cronica, delle sindromi mieloproliferative e delle mielodisplasie. Inoltre, partecipa da diversi anni allo sviluppo di nuovi farmaci mediante protocolli di fase I per il trattamento dei linfomi e dei mielomi.

La S.C. di Ematologia ha acquisito nel corso degli ultimi 12 anni un'ampia esperienza nel trapianto allogenico da donatore aploidentico per tutte le neoplasie ematologiche, sia mieloidi che linfoidi, con protocolli di condizionamento innovativi. Attualmente la S.C. di Ematologia è coordina un protocollo nazionale di trapianto allogenico con regime di condizionamento a ridotta intensità, che utilizza un anticorpo monoclonale associato alla chemioterapia per pazienti affetti da linfomi a cellule B ricaduti. Coordina inoltre uno studio italiano sul mieloma multiplo ricaduto ed uno studio sui T-linfomi alla diagnosi.

La S. C. di Ematologia collabora attivamente con:

• GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi)
• GITMO (Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo)
• GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell?Adulto)
• EHA (European Hematology Association)
• EBMT (European Blood and Marrow Transplantation)
• FIL (Fondazione Italiana Linfomi) 


RICERCA DI LABORATORIO

Il laboratorio di Ematologia si occupa di ricerca traslazionale in Ematologia, ovvero di una tipologia di ricerca che si propone di trasferire rapidamente alla clinica le scoperte fatte in laboratorio a beneficio del paziente.

La principali linee di ricerca sono volte a:

identificare marcatori molecolari e determinare qualitativamente e quantitativamente la malattia minima residua (MRD) post-trapianto
Attualmente, tecniche citogenetiche, immunofenotipiche e molecolari sono in grado di individuare le cellule neoplastiche residue presenti in vivo con una sensibilità che arriva fino a 10-6. Il monitoraggio quantitativo della MRD permette sia l'identificazione dei pazienti per i quali possono essere necessarie terapie immunologiche per una completa eradicazione della malattia e sia la valutazione della riduzione della massa tumorale a seguito degli interventi immunoterapici. Sono in corso studi per valutare se sia possibile ottenere la remissione molecolare anche dopo trapianto allogenico con regime di condizionamento a ridotta intensità per pazienti affetti da Linfomi non Hodgkin (NHL) o Leucemia linfatica cronica (LLC).

determinare i meccanismi immunologici alla base del trapianto di cellule staminali allogeniche da donatori con incompatibilità HLA
La prima situazione in cui è stato dimostrato inequivocabilmente il controllo della neoplasia da parte del sistema immune è il trapianto allogenico di cellule staminali. In questi ultimi anni, questa procedura ha visto estendere la sua applicazione al di là della barriera HLA fino ai trapianti aploidentici. Una particolare caratteristica dei trapianti con incompatibilità HLA è la loro abilità a scatenare una forma di reazione immune diretta dal donatore al ricevente (graft-versus-host disease, GvHD). L'equilibrio tra reazione del trapianto contro il tumore (GvT) e GvHD è difficile da raggiungere e mantenere. Al fine di migliorare le conoscenze sulle reazioni immunologiche responsabili dello sviluppo delle diverse reazioni post trapianto, viene studiata la ricostituzione immunologica con particolare attenzione alla caratterizzazione delle popolazioni linfocitarie, alla presenza di linfociti specifici per patogeni opportunisti (CMV, EBV). Viene inoltre valutata la possibilità di indurre popolazioni anergiche/tollerizzate verso alloantigeni attraverso manipolazione delle molecole di costimolazione/adesione. Viene inoltre valutata la ricostituzione immune del ricevente e la sua cinetica attraverso l'analisi del fenotipo, del repertorio T e del repertorio B per monitorare gli effetti derivanti dall?introduzione del Rituximab nel regime di condizionamento che precede il trapianto, sia esso autologo o allogenico, in pazienti affetti da LLC o NHL CD20+

identificare nuovi parametri per la selezione dei donatori e nuovi marcatori predittivi dello sviluppo della GvHD
Recenti studi condotti nel nostro laboratorio hanno dimostrato che è possibile identificare cellule soppressorie di derivazione mieloide (Myeloid Derived Suppressor Cell, MDSC), una popolazione eterogenea di progenitori mieloidi e cellule mieloidi immature capaci di sopprimere la risposta immunitaria innata e adattativa, nel sangue periferico di soggetti sani e di donatori di cellule staminali ematopoietiche mobilizzati con G-CSF. Sono in corso studi volti a verificare se vi sia una correlazione tra la quantità di MDSC infuse al momento del trapianto e l'andamento clinico dei pazienti, in particolare l'insorgenza di GvHD. Altro obiettivo è l'identificazione di un pannello di microRNA circolanti differenzialmente espressi in pazienti sottoposti a trapianto allogenico con significato predittivo per lo sviluppo di GVHD. In particolare sarà necessario identificare la tempistica ottimale per il prelievo di campioni di plasma e l'estrazione di microRNA. Obiettivo secondario dello studio è l'analisi dei bersagli dei microRNA identificati al fine di approfondirne il ruolo biologico nella patogenesi della GvHD.

identificare nuovi fattori biomolecolari, clinici e di imaging per la valutazione prognostica e la valutazione della risposta clinica nei pazienti con mieloma multiplo (MM)
La disponibilità di fattori prognostici indicativi del rischio individuale di progressione, di responsività alle terapie e sopravvivenza risulta di enorme importanza. Scopo di questo progetto è di integrare metodiche di genomica e proteomica, di citofluorimetria multiparametrica e di imaging per consentire una più adeguata stratificazione dei pazienti affetti da B-LLC e MM.

utilizzare modelli murini per la valutazione di nuovi farmaci per i Linfomi periferici a cellule T
I Linfomi a cellule T (PTCL) rappresentano circa il 15% di tutti i linfomi non-Hodgkin nell'uomo e sono caratterizzati da una cattiva prognosi, con circa il 30% di sopravvivenza globale a 5 anni con i trattamenti oggi disponibili. Per tale motivo non vi è un trattamento standardizzato in 1a linea e diversi studi clinici stanno valutando l'utilizzo del trapianto autologo o allogenico o di nuovi farmaci, le cosiddette target therapies, in grado di inibire bersagli molecolari attivi nei linfomi a cellule T. Le analisi del profilo genico dei linfomi a cellule T hanno evidenziato un pattern di espressione simile a quello dei linfociti T attivati. In particolare, il gene Syk è stato trovato up-regolato in circa l'80-90% dei pazienti e la traslocazione Itk-Syk é stata documentata nel 15% dei soggetti. Syk, come Zap 70, è implicato nella traduzione del segnale dal TCR al citoplasma e al nucleo, supportando l'ipotesi che pathways normalmente implicate nell'attivazione dei linfociti T svolgono un ruolo nel processo di trasformazione/progressione neoplastica. Inoltre, uno studio ha identificato tre sottotipi di PTCL sulla base dell'espressione di alcuni geni come STAT, NF-Kb e Jak. Alcune molecole della famiglia delle proteine Jak è risultata implicata in alcune forme di PTCL e di leucemia/linfoma a cellule T. Non esistono ad oggi linee cellulari di PTCL ed un solo modello murino è da pochissimo disponibile. Ci proponiamo di utilizzare topi geneticamente modificati over esprimenti la proteina di fusione ITK-SYK nei linfociti T con il conseguente sviluppo di linfomi T per valutare l'attività di nuovi farmaci normalmente implicati nei processi di sopravvivenza/proliferazione dei linfociti T: Akt-mTOR; Jak/STAT; NF-Kb; Syk.