Il Timo è una ghiandola coinvolta nella maturazione dei linfociti e rilascia in circolo i linfociti T. Le neoplasie del Timo si dividono in  timoma,  carcinoma timico, carcinoide timico e timolipoma. Il Timoma è la neoplasia più comune del mediastino anteriore ed è molto rara 0.15 casi per 100.000 abitanti. Il Timoma rappresenta il 20% delle neoplasie del mediastino e il 50% di quelle del mediastino anteriore. Tipicamente insorge in età adulta tra i 40-70 anni ed è raro nei bambini. Il timoma è associato a sindromi paraneoplastiche immunomediate e come miastenia grave, aplasia pura delle cellule rosse (%10%), lupus eritematoso sistemico ( 3%) ed ipogammaglobulinemia (sindrome Good 3-6%). Il timoma è generalmente capsulato, può essere localmente invasivo (pleura polmoni) o presentare anche lesioni ai linfonodi regionali o lesioni a distanza. Sebbene alcuni pazienti sono asintomatici (30-40%), altri presentano dolore al petto, tosse , dispnea, debolezza dei muscoli oculari, ptosi, disfagia, astenia e nel 30% dei casi miastenia grave.

PERCORDO DIAGNOSTICO E DEFINIZIONE STRATEGICO DI TRATTAMENTO
Prima visita:
I pazienti potranno accedere all’Ambulatorio Prima Visita Oncologica per  Tumori del Distretto Toracico direttamente telefonando al Centro Unico di Prenotazione (C.U. P: 02 2390 1 ).
Prima della visita i pazienti dovranno eseguire regolare accettazione con impegnativa su ricettario regionale offerta dal Medico di medicina generale o altra figura specialistica e con dicitura “ Prima Visita Oncologica”.  La prima Visita Oncologica  rappresenta il primo importante momento di valutazione di un paziente oncologico e da essa può seguire l'accesso ad un programma di cura nell’ambito di studi clinici, il ricovero nel reparto di degenza o un programma di cura e controlli ambulatoriali. Le prime visite, consulenze e visite successive, verranno erogate usufruendo del Sistema ROL ( Rete Oncologica Lombarda) ovvero un sistema che permette la condivisione di informazioni cliniche e la comunicazione tra i medici e le strutture sanitarie distribuite sul territorio lombardo. La prima visita oncologica nasce anche per offrire  un servizio di “second opinion” al paziente che lo desidera.  In sede di visita è opportuno che il paziente rechi in visione al Medico Oncologo, oltre a tutti i referti degli esami radiologici e laboratoristici eseguiti, una relazione clinica redatta dal proprio Medico di Medicina Generale al fine di facilitarne il quesito clinico e il corretto inquadramento dell’iter diagnostico e terapeutico.
Percorso diagnostico:
La prima formulazione di una diagnosi di un carcinoma timico viene solitamente sulla base di un radiogramma toracico e di un successivo esame TC, anche se una buona parte di pazienti giunge all’osservazione del medico accusando già sintomi sistemici.  Alla TC la malattia si presenta come una massa ovalare o tondeggiante nel timo. I pazienti che non possono fare la TC per allergie al mezzo di contrasto iodato possono fare in alternativa una risonanza magnetica (RMN) del torace. La combinazione PET-TC può essere utile per la stadiazione cioè per definire se ci sono lesioni a distanza. Un prelievo del sangue per B-HCG, LDH, AFP è utile per escludere la presenza di un tumore germinale se si sospetta la miastenia sempre nel sangue si possono identificare gli anticorpi diretti contro il recettore nicotinico dell'acetilcolina (AChR). Per effettuare la diagnosi istologica è necessaria una mediastinoscopia con biopsia.
Discussione collegiale e riunione multidisciplinare per definizione e condivisione della strategia terapeutica:
L’ambulatorio multidisciplinare per la Diagnosi e Cura delle Neoplasie del Distretto Toracico nasce per offrire collegialità nelle decisioni cliniche che portino al miglior iter diagnostico-terapeutico del paziente affetto da neoplasia del distretto toracico. L’ambulatorio si promette di offrire ai pazienti ed alle strutture afferenti alla Fondazione, un punto di riferimento altamente qualificato e specializzato esclusivamente nella cura dei tumori toracici. A tale scopo viene istituito un servizio di consulenza plurispecialistica che viene garantito dalla presenza contemporanea delle quattro figure professionali maggiormente coinvolte nella gestione del paziente affetto da timoma ovvero: il Chirurgo toracico, l’Oncologo medico, il Radioterapista e lo Pneumologo. Scopo fondamentale della visita multidisciplinare offerta al paziente affetto da neoplasia del distretto toracico è di stabilire percorsi di cura maggiormente appropriati attraverso una visione complessiva della persona malata e dunque grazie all'interdisciplinarità dell'approccio clinico.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA
Operabile dall'inizio:
La chirurgia rappresenta il trattamento elettivo nel Timoma e carcinoma timico in stadio I, II. Nel carcinoma polmonare il ruolo della chirurgia radicale è estremamente importante, in quanto rappresenta la terapia di scelta in grado di mirare ad una guarigione completa o di migliorare significativamente la prognosi. L’operazione è generalmente eseguita tramite una stereotomia mediana e comporta la rimozione dell’intera ghiandola timica il grasso circostante . Per lesioni in stadio I,  l’atto chirurgico è risolutivo con soli controlli per almeno 10 anni. Negli stadi II  la terapia adiuvante deve essere presa in considerazione.
Operabile dopo trattamento cito-riduttivo integrato:
Nel paziente non operabile il trattamento neoadiuvante, primario o di induzione è rappresentato da una chemioterapia, somministrata prima di un trattamento loco-regionale (chirurgia e/o radioterapia) a scopo curativo. Questi pazienti dovrebbero pertanto essere trattati secondo protocolli standardizzati in centri che, disponendo di tutte le risorse oncologiche e radioterapiche, garantiscano una reale gestione multidisciplinare, utilizzando regimi terapeutici basati sulla combinazione di un derivato del platino con i farmaci di ultima generazione.
Non operabile:
Per il paziente non operabile dopo chemioterapia di induzione deve essere preso in considerazione un trattamento chemio-radioterapico definitivo. I pazienti in progressione  dopo la chemioterapia o la chemio-radioterapia di induzione, in buone condizioni generali, potrebbero beneficiare di un’ulteriore trattamento chemioterapico sistemico.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA  OPERATA
Trattamento adiuvante-precauzionale  (finalizzato alla  riduzione del rischio della ricaduta):
A causa dell’elevata percentuale di recidive anche dopo una resezione completa la terapia adiuvante deve essere presa in considerazione per il timoma B2 e B3, per il carcinoma timico, per lo stadio Masaoka -Koga III e anche quando l’intervento ha un residuo microscopico (R1) o macroscopico (R2) di malattia. La radioterapia adiuvante migliora la sopravvivenza nei pazienti con residuo di malattia R1-R2 dopo chirurgia. Generalmente viene somministrata una dose di 45-50 Gy entro tre mesi dalla chirurgia. A causa della mancanza di studi clinici non si conosce il beneficio in sopravvivenza della chemioterapia adiuvante da sola. Negli studi retrospettivi la chemioterapia adiuvante nei timomi tipo A, AB e B1 o negli stadi II di carcinoma timico completamente operati è dimostrato non migliorare la sopravvivenza. Negli stadi III non sottoposti a interventi R1 e R2 è sempre più considerata la chemio-radioterapia adiuvante. I regimi di chemioterapia considerati sono quelli usati nella malattia localmente avanzata.
Protocollo di follow-up e controlli clinici ambulatoriali:
Si suggerisce che pazienti sottoposti a terapia primaria siano sottoposti a controlli di follow-up trimestrali per i primi 2 anni, allorchè è attesa la comparsa della maggioranza delle recidive, successivamente a cadenze semestrali. Il follow-up radiologico andrebbe basato sull’impiego della TAC, mentre è sconsigliata l’esecuzione di routine della PET in pazienti sottoposti a follow-up e senza evidenza clinica e/o strumentale di malattia.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA METASTICA
Prima linea di trattamento:
La chemioterapia riveste oggi un ruolo piuttosto importante e alquanto diverso rispetto ai decenni precedenti. Il trattamento chemioterapico prevede attualmente la possibilità di scelta fra varie combinazioni contenenti derivati del platino. Il cisplatino è da considerare il farmaco di prima scelta, e il carboplatino rappresenta un valida alternativa in presenza di controindicazioni all’impiego del cisplatino. I regimi di ultima generazione si basano sul’impiego del platino in combinazione o taxani, o con adriamicina e ciclofosfamide o con etoposide. Non esistono chiare evidenze a favore di un vantaggio di sopravvivenza ottenuto dal protrarsi della chemioterapia oltre il limite dei-sei cicli. Nella maggior parte dei casi il medico effettua un controllo TC dopo 2-4 cicli di chemioterapia per identificare quei casi che sono stabili o in progressione, e per i quali il trattamento andrebbe interrotto, da quelli che hanno risposto al trattamento, per i quali può ritenersi valido continuarlo.
Seconda linea di trattamento:
Pazienti in progressione di malattia dopo trattamento di prima linea sono candidati a ricevere un trattamento di seconda linea. Farmaci di possibile impiego sono l’etoposide, ifosfamide, gemcitabina e il paclitaxel. Da raccomandare la partecipazione a studi clinici.
Ulteriori linee di trattamento:
Pazienti in progressione di malattia dopo trattamento di seconda linea possono essere valutati per ricevere un trattamento di terza linea all’interno di studi di ricerca. In ogni caso il trattamento di terza linea non può essere considerato uno standard terapeutico ed ad eccezione di situazioni sporadiche, le terapie di supporto e sintomatiche all’interno di un  percorso di cura domiciliare o mediante ricovero Hospice rappresentano la scelta prioritaria.

PROTOCOLLI CLINICI
Protocolli:
Protocollo INT 63/12: Studio di fase II di PHA-848125AC somministrato per via orale in pazienti affetti da carcinoma timico precedentemente trattati con chemioterapia (IIa LINEA)
PI: dr. Marina Garassino
INT 49/13: Studio di fase II di PHA-848125AC somministrato per via orale in pazienti affetti da timoma maligno precedentemente trattati con linee multiple di chemioterapia
PI: dr. Marina Garassino