Il tumore del polmone è la terza neoplasia in termini di frequenza fra le neoplasie diagnosticate nel sesso maschile dove rappresenta anche la prima causa di mortalità per cancro, mentre è la quarta neoplasia più frequente nel sesso femminile dove rappresenta la seconda causa di mortalità per tumore. Il fumo di tabacco costituisce il più importante fattore di rischio per l’insorgenza di tumore del polmone e si ritiene sia responsabile dell'85% dei casi osservati. In Italia le stime di incidenza indicano 30.384 nuovi casi fra i maschi e 6.784 fra le femmine.  Se si rapportano questi dati a quelli di mortalità, nel 2002 si sono registrati  25.639 decessi nei maschi e 6.495 decessi nelle femmine . Circa un uomo ogni 15 si ammalerà quindi di neoplasia polmonare nel corso della propria esistenza rispetto ad una donna ogni 71; tuttavia nel corso del tempo si sta registrando una crescita costante del tumore nelle donne e legata al vizio crescente del fumo in tale sesso. Il previsto invecchiamento della popolazione italiana e il conseguente aumento della prevalenza di soggetti in fasce di età più avanzata e più a rischio di sviluppare neoplasie comporterà un aumento di nuove diagnosi di tumori del polmone.

PERCORDO DIAGNOSTICO E DEFINIZIONE STRATEGICO DI TRATTAMENTO
Prima visita:
I pazienti potranno accedere all’Ambulatorio Prima Visita Oncologica per  Tumori del Distretto Toracico direttamente telefonando al Centro Unico di Prenotazione (C.U. P: 02 2390 1).
Prima della visita i pazienti dovranno eseguire regolare accettazione con impegnativa su ricettario regionale offerta dal Medico di medicina generale o altra figura specialistica e con dicitura “ Prima Visita Oncologica”.  La prima Visita Oncologica  rappresenta il primo importante momento di valutazione di un paziente oncologico e da essa può seguire l'accesso ad un programma di cura nell’ambito di studi clinici, il ricovero nel reparto di degenza o un programma di cura e controlli ambulatoriali. Le prime visite, consulenze e visite successive, verranno erogate usufruendo del Sistema ROL ( Rete Oncologica Lombarda) ovvero un sistema che permette la condivisione di informazioni cliniche e la comunicazione tra i medici e le strutture sanitarie distribuite sul territorio lombardo. La prima visita oncologica nasce anche per offrire  un servizio di “second opinion” al paziente che lo desidera.  In sede di visita è opportuno che il paziente rechi in visione al Medico Oncologo, oltre a tutti i referti degli esami radiologici e laboratoristici eseguiti, una relazione clinica redatta dal proprio Medico di Medicina Generale al fine di facilitarne il quesito clinico e il corretto inquadramento dell’iter diagnostico e terapeutico.
Percorso diagnostico:
La prima formulazione di una diagnosi di un carcinoma polmonare avviene solitamente sulla base di un radiogramma toracico e di un successivo esame TC, anche se una buona parte di pazienti giunge all’osservazione del medico accusando già sintomi sistemici. Le più comuni modalità di presentazione clinica in pazienti affetti da neoplasia polmonare sono:

• lesione periferica solitaria
  atelettasia polmonare (con/senza versamento pleurico)
• lesione addensante ilare con/senza infiltrazione del mediastino, senza segni di metastasi a distanza o di versamento pleurico
• lesione metastatica singola o multiple a distanza
• versamento pleurico.

Un approccio di tipo sequenziale prevede l'esecuzione del radiogramma toracico, il confronto con eventuali radiogrammi precedentemente effettuati, l'esame obiettivo, la TC del torace con mezzo di contrasto, l'esecuzione della broncoscopia (con accertamento dell'eventuale estensione endobronchiale della lesione), la definizione di natura dell'addensamento toracico tramite l'esame cito-istologico e la valutazione dell'entità della estensione intratoracica od extratoracica della lesione.
Discussione collegiale e riunione multidisciplinare per definizione e condivisione della strategia terapeutica:
L’ambulatorio multidisciplinare per la Diagnosi e Cura delle Neoplasie del Distretto Toracico nasce per offrire collegialità nelle decisioni cliniche che portino al miglior iter diagnostico-terapeutico del paziente affetto da neoplasia del distretto toracico. L’ambulatorio si promette di offrire ai pazienti ed alle strutture afferenti alla Fondazione, un punto di riferimento altamente qualificato e specializzato esclusivamente nella cura dei tumori toracici. A tale scopo viene istituito un servizio di consulenza plurispecialistica che viene garantito dalla presenza contemporanea delle quattro figure professionali maggiormente coinvolte nella gestione del paziente affetto da tumore polmonare ovvero: il Chirurgo toracico, l’Oncologo medico, il Radioterapista e lo Pneumologo. Scopo fondamentale della visita multidisciplinare offerta al paziente affetto da neoplasia del distretto toracico è di stabilire percorsi di cura maggiormente appropriati attraverso una visione complessiva della persona malata e dunque grazie all'interdisciplinarità dell'approccio clinico.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA
Operabile dall’inizio:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule:
La chirurgia rappresenta il trattamento elettivo nel Carcinoma polmonare non a piccole cellule  in stadio I, II. Nel carcinoma polmonare il ruolo della chirurgia radicale è estremamente importante, in quanto rappresenta la terapia di scelta in grado di mirare ad una guarigione completa o di migliorare significativamente la prognosi. Infatti ad una resezione non radicale consegue una sopravvivenza sovrapponibile a quella dei casi non operati.. I candidati ad interventi di exeresi devono essere valutati dal punto di vista cardiorespiratorio, per escludere dal programma chirurgico quelli che presentino un rischio operatorio eccessivo, o che prevedibilmente non saranno autonomi dal punto di vista respiratorio. In particolare deve essere valutata la funzionalità respiratoria residua in relazione all’intervento programmato ed anche a resezioni più estese del previsto. La PET costituisce un'indagine di livello superiore e dovrebbe essere utilizzata sistematicamente nei candidati a resezione, con la necessità di conferma bioptica in caso di positività.
Microcitoma:
Sin dal momento della prima diagnosi il microcitoma é da ritenersi malattia disseminata. Un approccio multimodale includente la chirurgia può essere considerato in casi molto selezionati ed in stadio precoce (T1-2-N0). I pazienti affetti da microcitoma  con malattia limitata candidati a resezione chirurgica con intento curativo dovrebbero essere sottoposti a stadiazione strumentale extratoracica (TC/RMN encefalica,TC addome, PET total-body).
Operabile dopo trattamento cito-riduttivo integrato:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule:
La maggior parte dei pazienti con neoplasia polmonare non a piccole cellule allo stadio clinico IIIA presenta un interessamento linfonodale mediastinico (N2) che si evidenzia alla tomografia computerizzata(TC) del torace con un aumento del diametro dell’asse minore≥ 1 cm o alla tomografia ad emissione di positroni (PET) con l’accumulo del radiocomposto in tali sedi. In questi casi (IIIA potenzialmente operabile) solo il downstaging linfonodale ottenuto con terapie di induzione e documentato con esame cito-istologico può consentire una indicazione chirurgica. Il trattamento neoadiuvante, primario o di induzione è rappresentato da una chemioterapia, o chemio-radioterapia, somministrata prima di un trattamento loco-regionale (chirurgia e/o radioterapia) a scopo curativo. Questi pazienti dovrebbero pertanto essere trattati secondo protocolli standardizzati in centri che, disponendo di tutte le risorse oncologiche e radioterapiche, garantiscano una reale gestione multidisciplinare, utilizzando regimi terapeutici basati sulla combinazione di un derivato del platino con i farmaci di ultima generazione.
Non operabile:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule:
La chirurgia non è proponibile a pazienti che, pur con una lesione polmonare limitata, presentino segni di malattia avanzata quali, ad esempio, versamento pleurico citologicamente positivo, presenza di sindrome della vena cava superiore, coinvolgimento dei linfonodi mediastinici e/o ilari controlaterali, sovraclaveari, scalenici, estesa invasione tracheale, paralisi del nervo ricorrente. Si tratta di pazienti affetti da carcinoma polmonare localmente avanzato  in stadio IIIa non resecabile o IIIb, dove la chemioterapia associata alla radioterapia aumenta la sopravvivenza ( se paragonata al solo trattamento radioterapico )  e dovrebbe quindi essere utilizzata come prima modalità di trattamento. Il trattamento combinato di chemio-radioterapia, con una dose minima di 60 Gy in frazionamento convenzionale, va pertanto considerato il trattamento standard per questi pazienti, seppure non esista un parere unanime in merito al miglior schema chemioterapico da impiegare (combinazione, dosaggi, numero di cicli) ed alla modalità di integrazione delle due metodiche (inizio della radioterapia sin dal 1  ciclo o dopo 1-2 cicli). Tuttavia, i profili di tossicità derivanti dall’approccio concomitante ne limitano fortemente l’impiego routinario, imponendo una accurata selezione clinica dei pazienti da sottoporre a questa tipologia di trattamento, anche in termini di volumi tumorali da irradiare (spesso superiori ai 300-400 cc), di vincoli di dose radioterapica da rispettare per gli organi a rischio (polmone sano in particolare) e di prove di funzionalità respiratoria.
Microcitoma,  malattia stadio limitato:
La chemio-radioterapia rappresenta il trattamento standard del microcitoma in stadio limitato nei pazienti in buone condizioni generali.  Vi è attualmente evidenza a sostegno di una miglior efficacia terapeutica della chemioradioterapia concomitante (radioterapia toracica dal 1  o 2  ciclo di chemioterapia) rispetto alla chemioradioterapia sequenziale. Benché la dose totale ottimale non sia ancora stata stabilita, gli studi che hanno dimostrato la superiorità del trattamento combinato hanno utilizzato dosi complessive di radiazioni uguali o superiori 50 Gy in 25 frazioni giornaliere somministrate in cinque settimane (o una dose biologica equivalente) L'incidenza di metastasi encefaliche nel SCLC è estremamente elevata. Si calcola che il 10% dei pazienti presenti metastasi encefaliche alla diagnosi e che il 50-70% possa svilupparle successivamente. Inconsiderazione di tale elevato rischio di diffusione sistemica cerebrale, è spesso stata utilizzata un’irradiazione profilattica dell’encefalo (PCI) come parte integrante delle strategie terapeutiche.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA  OPERATA
Trattamento adiuvante-precauzionale  (finalizzato alla  riduzione del rischio della ricaduta):
Carcinoma Polmonare non a piccole cellule:
La chirurgia radicale non è sufficiente a garantire la guarigione dei pazienti in stadio iniziale di malattia. Infatti, la diffusione metastatica a distanza rappresenta la principale causa di morte, mentre la probabilità di recidiva locale interessa circa 1/3 dei pazienti radicalmente operati. La prognosi degli stadi iniziali del NSCLC, dopo resezione chirurgica radicale, è da correlarsi con la stadiazione patologica di malattia. Le dimensioni del tumore ed il coinvolgimento dei linfonodi regionali ilari e mediastinici rappresentano le variabili prognostiche più significative. Per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in  stadio II-III radicalmente operati e ben selezionati (buon performance status, senza patologie concomitanti maggiori, con una buona e rapida ripresa post-operatoria), la chemioterapia adiuvante con regimi a base di cisplatino è raccomandata.  La durata ottimale del trattamento prevede 4 cicli di chemioterapia a base di cisplatino.
Microcitoma malattia  stadio limitato:
Nei rari casi di malattia in stadio limitato operata radicalmente, è consigliato sottoporre il paziente a 4-6 cicli di chemioterapia a base di cisplatino.
Protocollo di follow-up e controlli clinici ambulatoriali:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule  e Microcitoma polmonare:
Si suggerisce che pazienti sottoposti a terapia primaria siano sottoposti a controlli di follow-up trimestrali per i primi 2 anni, allorchè è attesa la comparsa della maggioranza delle recidive, successivamente a cadenze semestrali. Il follow-up radiologico andrebbe basato sull’impiego della TAC, mentre è sconsigliata l’esecuzione di routine della PET in pazienti sottoposti a follow-up e senza evidenza clinica e/o strumentale di malattia.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA METASTICA
Prima linea di trattamento:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
Negli ultimi anni lo studio delle caratteristiche molecolari dei tumori del polmone ha messo in evidenza un ruolo specifico di alcuni geni legati alla proliferazione cellulare, in particolare EGFR.  La determinazione dello stato mutazionale di EGFR si rende necessaria per la scelta della migliore strategia terapeutica in pazienti selezionati con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB e IV. In presenza di mutazioni attivanti l’EGFR, l’opzione migliore di trattamento è rappresentata da un inibitore di tirosino -chinasi di EGFR (gefitinib / erlotinib). La chemioterapia  riveste oggi un ruolo piuttosto importante e alquanto diverso rispetto ai decenni precedenti. Il trattamento chemioterapico prevede attualmente la possibilità di scelta fra varie combinazioni contenenti derivati del platino. Il cisplatino è da considerare il farmaco di prima scelta, e il carboplatino rappresenta un valida alternativa in presenza di controindicazioni all’impiego del cisplatino. I regimi di ultima generazione si basano sul’impiego del platino in combinazione con uno dei nuovi farmaci (gemcitabina, taxani,vinorelbina, pemetrexed). Non esistono chiare evidenze a favore di un vantaggio di sopravvivenza ottenuto dal protrarsi della chemioterapia con cisplatino o carboplatino oltre il limite dei quattro-sei cicli. Nella maggior parte dei casi il medico effettua un controllo TC dopo 2-4 cicli di chemioterapia per identificare quei casi che sono stabili o in progressione, e per i quali il trattamento andrebbe interrotto, da quelli che hanno risposto al trattamento, per i quali può ritenersi valido continuarlo. Recentemente, diversi studi randomizzati hanno prodotto risultati positivi sperimentando la strategia di mantenimento, ovvero la prosecuzione del trattamento medico sistemico con farmaci diversi dal platino ( pemetrexed, taxotere, gemcitabina, erlotinib ) in pazienti senza progressione dopo il completamento di 4-6 cicli di chemioterapia di prima linea.  La strategia di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea  può quindi essere considerata un opzione valida da prospettare al paziente.
In pazienti anziani in condizioni generali molto scadute e con plurime comorbidità, la monochemioterapia rimane il trattamento standard mentre in  pazienti anziani selezionati per buone condizioni generali, una doppietta con carboplatino o cisplatino (a dosi ridotte) può rappresentare un’opzione terapeutica.
Microcitoma, malattia estesa:
La polichemioterapia rappresenta la principale arma disponibile. I risultati che con essa si possono ottenere sono decisamente inferiori a quelli ottenuti nello stadio limitato, con tasso di risposte totali compreso tra il 65% e l'85%, con il 15%-30% di risposte complete, una mediana di sopravvivenza intorno ai 12 mesi, una sopravvivenza a 2 anni pari al 4.6%; aneddotici i casi di pazienti sopravvissuti oltre i 5 anni. Gli schemi terapeutici impiegati sono gli stessi della malattia in stadio limitato. Nella pratica clinica, le combinazioni chemioterapiche più frequentemente utilizzate prevedono l’impiego di cisplatino-etoposide o di carboplatino-etoposide, mentre oggi è molto meno usata la combinazione senza platino di ciclofosfamide-adriamicina-vincristina (o etoposide). La durata ottimale del trattamento chemioterapico è oggetto di controversia. Comunemente negli studi clinici si somministrano sei cicli, mentre nella pratica clinica ci si limita a 4-6 cicli. In uno studio prospettico è stato dimostrato come la radioterapia panencefalica profilattica,  riduca l’incidenza di metastasi cerebrali ed aumenti significativamente la sopravvivenza in ammalati di microcitoma ME che siano in risposta terapeutica dopo la chemioterapia di induzione. Il programma standard prevede la somministrazione di 25 Gy in 10 frazioni.
Seconda linea di trattamento:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule:
Pazienti in progressione di malattia dopo trattamento di prima linea sono candidati a ricevere un trattamento di seconda linea. Farmaci di possibile impiego sono il docetaxel (per i pazienti che non abbiano ricevuto il farmaco in prima linea), il pemetrexed (per i soli tumori ad istologia non-squamosa, che non abbiano ricevuto il farmaco in prima linea), l’erlotinib. Pazienti con NCLSC con mutazione attivante di EGFR, che abbiano ricevuto un inibitore di EGFR come trattamento di prima linea, alla progressione di malattia sono candidati a ricevere un trattamento chemioterapico “tipo prima linea” (doppietta contenente platino). Recentemente sono state documentate nuove alterazioni molecolari che definiscono in maniera specifica altri tipi di adenocarcinomi: in particolare la translocazione dell’oncogene ALK (chinasi del linfoma anaplastico) con l’oncogene EML4 sul braccio corto del cromosoma 2, attiva una specifica tirosinchinasi coinvolta nei processi di proliferazione e sopravvivenza cellulare. Questa translocazione, presente nel 5% circa degli adenocarcinomi polmonari, è più comune nei non fumatori e induce una crescita tumorale che può essere efficacemente trattata con un farmaco inibitore di MET che si è dimostrato estremamente efficace come inibitore della tirosinchinasi attivata da ALK. Tale farmaco (Crizotinib) è stato registrato per il momento in seconda linea nei pazienti che presentano la translocazione EML4-ALK negli USA ed in Europa dopo approvazione dell’FDA e dell’EMA e sarà approvato nel prossimo futuro in Italia.
Microcitoma, malattia estesa o recidiva:
La maggioranza dei pazienti tende a recidivare dopo una chemioterapia di prima linea; la ripresa di malattia è solitamente accompagnata dalla presenza di sintomi con un’aspettativa di vita limitata. I fattori predittivi di risposta al trattamento di seconda linea sono legati al tempo di comparsa della recidiva rispetto al termine del trattamento di prima linea, alla risposta al trattamento precedente ed al tipo di terapia utilizzata durante la fase di induzione. Qualora l’intervallo libero dalla fine della chemioterapia sia superiore ai 3 mesi è possibile riutilizzare lo schema impiegato nel trattamento di induzione.Nei soggetti platino-resistenti (ovvero in ripresa entro 3 mesi dalla fine della chemioterapia) vi è indicazione ad utilizzare il topotecan orale o per via endovenosa. Ovviamente, pazienti che non fossero stati trattati con platino in prima linea, indipendentemente dalla durata della risposta, potranno ricevere terapia di seconda linea basata su platino.Nei soggetti platino-refrattari (ovvero che non abbiano mai risposto o che sino progrediti in corso di I linea di trattamento) non vi sono farmaci con una specifica indicazione. In questi pazienti farmaci dimostratisi attivi in studi di fase II (quali amrubicin, topotecan, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, ifosfamide, etoposide orale (qualora non impiegata nel trattamento di I linea) possono essere impiegati.
Ulteriori linee di trattamento:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule:
Pazienti in progressione di malattia dopo trattamento di seconda linea possono essere valutati per ricevere un trattamento di terza linea. In questo caso trattandosi di un trattamento non codificato, è preferibile che i pazienti siano valutati per trattamenti sperimentali all’interno di studi clinici approvati dal Comitato Etico e Scientifico.  In ogni caso il trattamento di terza linea non può essere considerato uno standard terapeutico e soprattutto per pazienti in scadute condizioni generali, le terapie di supporto e sintomatiche all’interno di un  percorso di cura domiciliare o mediante ricovero Hospice rappresentano la scelta prioritaria.
Microcitoma:
non esiste nessuna evidenza di utilità nella prosecuzione delle cure mediche sistemiche in pazienti che abbiano avuto progressione di malattia dopo due precedenti linee di chemioterapia. Nei casi in cui le condizioni generali del paziente siano permissive potrà essere considerato il trattamento medico all’interno di protocolli di studio in alternativa a terapia sintomatica e di supporto all’interno di regime di assistenza domiciliare o ricovero in strutture protette tipo Hospice.

PROTOCOLLI CLINICI
Protocolli:
Ia LINEA
Protocollo INT 66/09: Studio multicentrico, in aperto, randomizzato di fase III di confronto fra la combinazione di bevacizumab e cisplatinoetoposide verso la sola chemioterapia con cisplatino-etoposide come trattamento di  prima linea di carcinoma polmonare a piccole cellule (NSCLC), malattia estesa (ED)
PI: dr. Zilembo Nicoletta
Protocollo INT 49/12: Studio Di Fase II , Multicentrico Randomizzato Di Confronto Tra Terapia Metronomica Con Vinorelbina Orale Verso La Migliore Terapia Di Supporto In Pazienti Affetti Da Carcinoma Polmonare Non A Piccole Cellule (Nsclc) In Fase Avanzata Stabile (Sec. Criteri Recist) Dopo Una Prima Linea Di Chemioterapici Con Regimi Contenenti Sali Di Platino: Studio Manila.
PI: dr. Marco Platania
Protocollo INT 99/13: Studio di fase I su MK-3475 utilizzato come agente singolo in pazienti con carcinoma, melanoma e carcinoma polmonare non a piccole cellule, progressivi localmente avanzati o metastatici.
PI: dr. Marina Garassino
IIa/IIIa LINEA
Protocollo INT 136/12 : Studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di Fase II per valutare l’efficacia di AUY922 rispetto a pemetrexed o docetaxel in pazienti affetti da NSCLC con mutazioni di EGFR che sono progrediti durante un precedente trattamento con un farmaco inibitore del recettore tirosino-chinasico del fattore di crescita epidermoidale (EGFR TKI)
PI: dr. Zilembo Nicoletta
Protocollo INT 98/11: Studio di fase II per valutare  GSK2118436, un inibitore selettivo della BRAF chinasi, in soggetti con carcinoma non a piccole cellule avanzato, con mutazioni BRAF
PI: dr. Zilembo Nicoletta
Più LINEE DI TERAPIA
Protocollo INT 78/13: Studio in aperto con afatinib nel trattamento di pazienti naïve (in prima linea) o precedentemente trattati con chemioterapia affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule(NSCLC) localmente avanzato o metastatico portatori di mutazioni EGFR.
PI: dr. Zilembo Nicoletta

STUDI NO PROFIT-OSSERVAZIONALI:
INT 08/12: Screening Dello Stato Di Ipercoagulabilità Come Strumento Innovativo Per La Valutazione Del Rischio, Della Diagnosi Precoce E Della Prognosi Nel Cancro
PI: dr. Luigi Celio
INT 18/13 : TRANSCAN : Mutazioni di KRAS e capacità di riparazione del DNA nel carcinoma polmonare non microcitoma
PI: dr. Marina Garassino
INT 61/13: POST-ALK: studio osservazionale su trattamento e outcome dopo terapia con crizotinib in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con riarrangiamento del gene ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)
PI: dr. Marina Garassino