Le neoplasie neuroendocrine (NET) originano dal sistema neuroendocrino diffuso e pertanto, possono insorgere in qualsiasi parte del distretto corporeo. Nei due terzi dei casi nascono dal tratto gastroenteropancreatico (GEP), nei restanti casi dal distretto toracico, cutaneo, paragangli etc.

I NET sono abitualmente considerati neoplasie rare se confrontate in termini di incidenza con le corrispondenti neoplasie non-neuroendocrine. La loro frequenza, tuttavia, è notevolmente aumentata negli ultimi decenni, come riportato da studi epidemiologici eseguiti sui registri SEER negli Stati Uniti, che riportano un aumento da 1 a 5 nuovi casi/100.000 abitanti/anno ed una prevalenza pari a  35 casi/100.000.

Tra i principali fattori prognostici dei NET che influiscono sulla sopravvivenza si annoverano: la sede del tumore primitivo (i NET dell’ileo hanno in genere una prognosi migliore rispetto a quelli del pancreas), lo stadio secondo il TNM, la classificazione istopatologia secondo WHO, che esprime sia l’aspetto morfologico del tumore sia la sua attività proliferativa in termini di numero di mitosi o indice di proliferazione (Ki67). Ulteriori fattori prognostici sono rappresentati dall’ espressione dei recettori della somatostatina (che predice un comportamento clinico più favorevole rispetto alla non espressione), la velocità di evoluzione spontanea del tumore e l’età del paziente. Sul piano clinico i  NET vengono comunemente distinti in funzionanti e non funzionanti, in relazione alla presenza o meno di una sindrome clinica correlata alla produzione ed immissione in circolo di una o più sostanze ormonali.  Da un punto di vista anatomo patologico  vengono generalmente suddivisi in forme ben differenziate e forme scarsamente differenziate (queste ultime chiamate carcinoma neuroendocrino o NEC). Le prime presentano una crescita ben differenziata, “organoide” (a nidi, trabecole, oppure solida) con minime atipie, mentre le seconde hanno solitamente crescita diffusa, solida, con estesa necrosi e marcate atipie citologiche. Nei NEC sono riconosciuti due gruppi, rispettivamente a piccole e a grandi cellule, con morfologia analoga alle corrispettive controparti polmonari, ma con frequenza inversa (a differenza del polmone nei GEP NET fino al 75% dei casi si tratta di NEC a grandi cellule). Non è infrequente, inoltre, la coesistenza di componenti neoplastiche associate (forme miste di carcinomi neuroendocrini ed adenocarcinoma, chiamati MANEC), ed a queste si aggiunge anche la ricerca di eventuali lesioni precancerose nel tessuto peritumorale. Ciò è raccomandato soprattutto nello stomaco, dove, oltre alla diagnosi di carcinoide gastrico del I tipo, possono coesistere foci di iperplasia lineare o nodulare di cellule enterochromaffin-like (ECL) nel contesto di un quadro di gastrite cronica atrofica del corpo gastrico. I NET sono neoplasie rare,  per la loro complessità e peculiarità  dovrebbero essere  inquadrati da un panel di esperti  clinici e patologi all’interno di gruppi multidisciplinari di diagnosi e cura.

PERCORDO DIAGNOSTICO E DEFINIZIONE STRATEGICO DI TRATTAMENTO
Prima visita:

I pazienti possono afferire alla nostra struttura mediante prima visita con varie modalità. Possono essere inviati dal medico di Medicina Generale o da altri Enti Esterni, Ambulatorio generale, da Strutture Complesse Chirurgiche, Medicina Nucleare o Servizio di Endoscopia interne alla Fondazione.

Le prestazioni sono erogate attraverso il SSN e anche nel caso di “second opinion” è sempre necessaria la presenza del Paziente.  Durante la prima visita, viene analizzata la situazione esistente (condizioni cliniche generali, patologie intercorrenti o pregresse) prendendo visione  delle indagini già eseguite dal paziente. Spesso per completezza anche alla luce delle nuove acquisizioni terapeutiche si rende necessario disporre di dati di anatomo-patologici più approfonditi revisionati presso la nostra struttura e pertanto potrebbe essere richiesta ad integrazione dei dati esistenti una nuova revisione dei preparati istologici.

Percorso diagnostico:

Il  percorso diagnostico è variabile. In generale, dopo la conferma istologica di NET, il Paziente verrà sottoposto ad indagini di stadiazione,  necessarie per comprendere  l’estensione di malattia e decidere la miglior strategia terapeutica. Tali indagini comprenderanno: esami ematochimici completi, dosaggio dei marcatori tumorali generali come Cromogranina A, NSE,  dosaggio di  marcatori specifici come (acido 5-idrossindolacetico, gastrina, insulina, catecolammine urinarie, acido vanilmandelico) richiesti ai casi di NET funzionanti, nel caso di sindromi endocrine correlate. Da un punto di vista strumentale al paziente potrà essere richiesto di sottoporsi ad indagini radiologiche come TC Torace-addome con e senza MDC, ed esami di medicina nucleare generali come Octreoscan o PET/TC con 68Ga-DOTA-TOC/-NOC/-TATE oppure specifici per alcuni sottogruppi come la 18FDOPA-PET o MIBG I-121 nel caso di feocromocitomi-paragangliomi.

La strategia diagnostica e terapeutica dei NET si basano sull’integrazione tra oncologo medico, chirurgo, anatomo patologo, gastroenterologo, endocrinologo, medico nucleare, radiologo, endoscopista.  La collaborazione e la condivisione di percorsi diagnostici e terapeutici da parte degli specialisti consente la migliore qualità di cura per queste rare forme neoplastiche. Presso la Fondazione dal 2010 è stato istituito un gruppo multidisciplinare, chiamato Tumour Board NET  che ha ricevuto la certificazione di Centro di Eccellenza dalla società europea ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society). Per Tumor Board si intende un approccio multidisciplinare dedicato ai casi presi i gestione dal centro ENETS, composto dalle figure professionali menzionate  nell'organigramma del Centro (vedi link). I pazienti verranno indirizzati ad un trattamento medico, chirurgico o di radioterapia recettoriale (PRRT) sulla base di quanto proposto e discusso in sede di tumor board, dopo aver preso visione collegialmente delle immagini radiologiche, di medicina nucleare e dei preparati istologici analizzati e/o revisionati in precedenza. Il tumor board si riunisce ogni 14 giorni (mercoledì dalle 16:00 alle 18:00), in presenza degli specialisti dedicati, per ogni caso discusso verrà compilata una scheda personalizzata che conterrà le indicazioni formulate.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA

La chirurgia con finalità curativa,  che include l’intervento di resezione della neoplasia primitiva, associata ad un’accurata dissezione dei linfonodi loco-regionali, è il  principale presidio terapeutico dei NET con malattia localizzata. La valutazione chirurgica, nell’ambito di un contesto clinico multidisciplinare, deve sempre essere un elemento cardine nella pianificazione terapeutica di tutti i pazienti. Da un punto di vista della terapia medica successiva al trattamento chirurgico, non esistono raccomandazioni in merito alla indicazione di una terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia radicale. La valutazione oncologica dopo trattamento chirurgico ha l’obiettivo di definire la sequenza del follow up clinico strumentale.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA  AVANZATA CON ESCLUSIVA DIFFUSIONE EPATICA

L’exeresi della neoplasia primitiva è da raccomandare non soltanto nei casi in cui la malattia è limitata, ma anche in presenza di localizzazioni a distanza se vengono soddisfatte alcune condizioni.

In particolare, nelle forme ben differenziate, il paziente può beneficiare della rimozione del tumore primitivo se è ipotizzabile un successivo trattamento radicale delle metastasi epatiche.

Diverse opzioni di cura possono essere contemplate per il controllo della malattia epatica, sia loco-regionali, come la chirurgia resettiva epatica, la chemioembolizzazione, la radiembolizzazione ed in alcuni casi selezionati anche il trapianto di fegato; sia sistemiche come gli analoghi della somatostatina, la chemioterapia, i farmaci biologici,  la radioterapia recettoriale (PRRT).  La strategia terapeutica del paziente affetto da NET a diffusione di malattia epatica è estremamente complessa, pertanto dopo la visita oncologia il paziente verrà valutato collegialmente per la scelta della strategia terapeutica dal panel di esperti  clinici e patologi dedicati all’interno del Tumour Board multidisciplinare.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA METASTICA MULTIORGANO

In presenza di malattia non resecabile, la strategia terapeutica da proporre al paziente auspica da un lato al controllo dei sintomi secondari all’ipersecrezione ormonale, dall’altro al controllo della crescita tumorale, rendendo necessario, in alcuni casi la combinazione di terapie sintomatiche come gli analoghi della somatostatina in aggiunta a terapie loco-regionali o ad altri agenti antiproliferativi.  Pertanto, la scelta all’utilizzo di agenti antiproliferativi standard come la chemioterapia, gli analoghi della somatostatina, la PRRT, i farmaci biologici, oltre nuove molecole o combinazioni farmacologiche nell’ambito di trial clinici di Fase I/II/III, potrà essere variabile in funzione della sede della neoplasia primitiva, delle caratteristiche biologiche della neoplasia (grading, densità recettori della somatostatina), del carico di malattia, dei pregressi trattamenti effettuati e delle condizioni generali del paziente. Al fine del  miglioramento dell’ inquadramento clinico e dell’impostazione terapeutica del paziente,  spesso, dopo la valutazione oncologica iniziale, potrebbe rendersi necessario disporre di ulteriori dati anatomo-patologici (attraverso una revisione in INT dei preparati istologici)  e di una revisione delle immagini radiologiche convenzionali e di medicina nucleare da discutere al tumour board multidisciplinare.

Protocollo di follow-up e controlli clinici ambulatoriali:

Valutazioni nel follow up dovrebbero includere tecniche di imaging convenzionale con TC o RMN e valutazioni biochimiche di marcatori generici (CgA, NSE) o citotipo specifico nei tumori funzionanti. Nei pazienti NEN G1/G2 con neoplasia primitiva resecata radicalmente, sono raccomandati controlli clinico-strumentali ogni 4-6 mesi, mentre nei NEC G3, ogni 2-3 mesi. L’utilizzo di tecniche di imaging nucleare come l’Octreoscan o la PET/TC con 68Ga-DOTA-TOC/-NOC/-TATE dovrebbero essere inclusi nel follow-up. Nei casi di malattia rapidamente evolutiva o in presenza di insufficienti  informazioni strumentali che non consentono un adeguato inquadramento clinico, potrebbe essere un valido ausilio sia prognostico che predittivo, proporre al paziente un nuovo accertamento istologico al fine di rivalutare le caratteristiche biologiche, il grading e l'attività proliferativa della neoplasia.

PROTOCOLLI CLINICI

Aggiornamento al 01/05/2016

CLARINET FORTE: protocollo di studio che valuta l’efficacia di “ alte dosi” di Lanreotide 120 mg somministrate ogni 14 giorni in NET ben differenziati, metastatici o localmente avanzati del pancreas o del piccolo intestino.

METNET-1: protocollo di studio che valuta l’attività e la sicurezza della combinazione everolimus, octreotide lar e metformina in pazienti affetti da tumore neuroendocrino del pancreas ben differenziato  in stadio avanzato e/o non resecabile.

METNET-2: protocollo di studio che valuta  la sicurezza della combinazione Lanreotide 120 mg ATG e metformina in pazienti affetti da tumore neuroendocrino ben differenziato  del distretto gastro-intestinale e polmonare  in stadio avanzato e/o non resecabile.

SUTNET:  protocollo di studio che valuta l’attività e la sicurezza di Sunitinib in pazienti affetti da feocromocitomi/paragangliomi in stadio avanzato e/o non resecabile.

STUDIO OSSERVAZIONALE BIOLOGICO: studio osservazionale volto a valutare l’impatto prognostico e predittivo della riclassificazione morfologica, immunofenotipica e biologico molecolare delle neoplasie neuro-endocrine  con particolare attenzione al ruolo dei fattori legati all’immunita’.

STUDIO OSSERVAZIONALE RETROSPETTIVO MULTICENTRICO ITALIANO: valutazione dell’impatto dello status glicemico e dell’utilizzo di farmaci ipoglicemizzanti come metformina, insulina ed incretine sull’outcome clinico dei pazienti affetti da tumore neuroendocrino del pancreas in stadio IV, in trattamento con everolimus e/o analoghi della somatostatina. Studio retrospettivo, osservazionale, multicentrico italiano.